Genetik von Nahrungsaufnahme, Körpergewicht und Adipositas

Vor allem infolge der Identifikation von Adipositas verursachenden Mutationen in Mäusen ist seit mehreren Jahrzehnten bekannt, dass die Aufrechterhaltung des Körpergewichts genetisch kontrolliert wird. Vor kurzem hat die Klonierung mehrerer solcher Gene von Mäusen und Menschen für Aufregung gesorgt, und es ist sehr wahrscheinlich, dass demnächst weitere genetische Determinanten identifiziert werden.

Das Verständnis der genetischen Kontrolle des Körpergewichts ist vor allem auf Grund der folgenden beiden Faktoren interessant:

  • Adipositas ist ein erhebliches Problem in der entwickelten Welt, und es besteht ein starker Anreiz zur Entwicklung eines Medikaments zur Behandlung dieses Problems.
  • Es besteht ein enger Zusammenhang zwischen der Adipositasentwicklung im Erwachsenenalter und der Entwicklung anderer bedeutender Krankheiten wie Diabetes, Bluthochdruck und Herzerkrankungen.

Initiale Identifizierung von “Adipositasgenen”

Zum Verständnis der Physiologie der derzeit untersuchten “Adipositasgene” ist es sinnvoll, zunächst einige Experimente zu betrachten, die in den 1960er Jahren mit parabiotischen Mäusen durchgeführt wurden. Die Methode der Parabiose, die heute nur selten verwendet wird, beinhaltet, dass eine Inzision entlang der lateralen Seite zweier Tiere vorgenommen wird und die Tiere dann zur Bildung eines parabiotischen Paares zusammen vernäht werden. Der wesentliche Nutzen dieser Methode besteht darin, dass sie das Gefäßsystem der beiden Tiere vereint und so einen Austausch von auf dem Blutweg übertragenen Molekülen ermöglicht.

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Vor vielen Jahren haben Genetiker in Mäusen zwei rezessive Mutationen identifiziert,die, wenn sie homozygot vorlagen, dazu führten, dass die Mäuse stark übergewichtig wurden. Die beiden Gene wurden als ob und db bezeichnet. Parabiotische Paare zwischen ob/ob, db/db und normalen Mäusen führten zu folgenden Beobachtungen:

  • Paarung einer adipösen ob/ob-Maus mit einer normalen Maus: Die ob/ob-Maus verlor an Gewicht.
  • Paarung einer adipösen db/db-Maus mit einer normalen Maus: Die normale Maus stellte die Nahrungsaufnahme ein und verlor an Gewicht.
  • Paarung einer adipösen ob/ob-Maus mit einer adipösen db/db-Maus: Die ob/ob-Maus stellte die Nahrungsaufnahme ein und verlor an Gewicht, während die db/db-Maus nicht beeinträchtigt war.
  • Ein weiterer Versuch zeigte, dass bei Überfütterung einer Maus eines Paares normaler parabiotischer Mäuse der “Zwilling” an Gewicht verlor.

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Diese Beobachtungen standen im Einklang mit der Idee, dass ein Sättigungshormon (vermutlich das ob-Genprodukt) produziert wird und an Rezeptoren (vermutlich das db-Genprodukt) im Hypothalamus bindet und so den Hunger unterdrückt.

Dieses Modell wurde vor kurzem durch die Klonierung der ob- und db-Gene verschiedener Arten bekräftigt. Das ob-Gen kodiert das Hormon Leptin, und das db-Gen kodiert den Leptin-Rezeptor. Leptin wird durch Fettzellen sezerniert und verfügt über eine duale Aktivität der Reduzierung der Nahrungsaufnahme und Steigerung der Stoffwechselrate, was für die alte “lipostatische Theorie” der Kontrolle der Nahrungsaufnahme spricht.

Gene, die an der Aufrechterhaltung des Körpergewichts beteiligt sind

Es ist klar, dass Leptin und sein Rezeptor nur zwei Faktoren einer vermutlich großen Anzahl von Genen sind, die wichtige genetische Determinanten in der Kontrolle des Körpergewichts und der Pathogenese der Adipositas darstellen. Einige der anderen mittlerweile identifizierten Gene und Genprodukte, die an der Steuerung der Nahrungsaufnahme und des Körpergewichts beteiligt sind, umfassen:

  • Neuropeptid Y wird in vielen Bereichen des Gehirns synthetisiert und ist ein wirkungsvoller Stimulator des Nahrungsaufnahmeverhaltens. Leptin scheint die Nahrungsaufnahme teilweise durch eine Hemmung der Expression des Neuropeptids Y zu unterdrücken.
  • Melanokortine beeinflussen bestimmte Neurone des Hypothalamus und hemmen das Nahrungsaufnahmeverhalten. Gezielte Störungen des Melanokortin-4-Rezeptors in Mäusen sind mit der Entwicklung von Adipositas verbunden.
  • Carboxypeptidase E (Fett-Gen) ist das Enzym, das für die proteolytische Verarbeitung von Proinsulin und eventuell anderer Hormone wie Neuropeptid Y erforderlich ist. Mäuse mit Mutationen dieses Gens werden mit zunehmendem Alter allmählich adipös und entwickeln eine Hyperglykämie, die durch eine Behandlung mit Insulin unterdrückt werden kann.
  • Mitochondriale Entkopplungsproteine wurden zuerst im braunen Fettgewebe entdeckt und später in weißen Fettzellen und in Muskelzellen festgestellt. Sie ermöglichen eine Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung in den Mitochondrien dieser Zellen, wodurch es zu einem “Kurzschluss” des Protonengradienten über der inneren Membran und folglich zu einer verminderten ATP-Produktion und zur Wärmebildung kommt (zitterfreie Thermogenese). Einige Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass die Entkopplungsproteine eine wichtige Rolle für den Energieverbrauch und damit für das Körpergewicht des Menschen und anderer nicht Winterschlaf haltender Tiere spielen.
  • Beta-adrenerge Rezeptoren kommen auf Zellen des braunen Fett- und vielleicht weißen Fettgewebes vor. Die Bindung von Norepinephrin an diesen Rezeptor auf Fettzellen führt zu einer erhöhten Transkription des mitochondrialen Entkopplungsproteins, was eine erhöhte Wärmeproduktion durch Hydrolyse von Fettsäuren ermöglicht. Es wurde vor kurzem berichtet, dass Menschen mit bestimmten Mutationen dieses Gens für die Entwickelung von Adipositas und Diabetes vor dem mittleren Lebensalter prädisponiert sind.
  • Das Tubby-Protein sowie mit ihm verwandte Proteine sind vermutlich Transkriptionsfaktoren. Das Tubby-Protein wird im paraventrikulären Nukleus des Hypothalamus und anderen Regionen des Gehirns stark exprimiert. Mäuse mit natürlicherweise vorkommenden oder technologisch erzeugten Mutationen des Tubby-Gens entwickeln Adipositas im Erwachsenenalter, wobei die beteiligten Mechanismen jedoch nicht bekannt sind.

Literaturhinweise

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